THC und ein entzündungshemmendes Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

Eine neue Studie legt nahe, dass ein kombinierter Ansatz die Vorteile der THC-Behandlung bei der Alzheimer-Krankheit mit weniger negativen Nebenwirkungen bieten könnte.

Forscher der Universität von Texas in San Antonio kombinierten einen niedrig dosierten THC-Extrakt mit dem selektiven entzündungshemmenden Medikament Celecoxib. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in Aging and Disease, zeigen, dass diese Kombination bei Mäusen eingesetzt, die kognitiven Funktionen verbesserte und die mit der Alzheimer-Krankheit verbundene Hirnpathologie reduzierte.

Die Rolle der Entzündung

Hauptautor Chu Chen, PhD, Professor an der Abteilung für zelluläre und integrative Physiologie, begann vor mehr als zehn Jahren mit der Untersuchung der Auswirkungen von THC auf Lernen und Gedächtnis.

In einer Studie aus dem Jahr 2013 entdeckte sein Labor einen molekularen Schlüsselfaktor, die Cyclooxygenase-2 (COX-2), ein Enzym, das für seine Rolle bei Entzündungen und Schmerzen bekannt ist.

Es wird normalerweise in niedrigen Konzentrationen im Gehirn exprimiert, wird aber bei Verletzungen, Infektionen oder Krankheiten aktiviert.

COX-2 spielt auch eine Rolle bei der synaptischen Plastizität, insbesondere bei der Langzeitpotenzierung, einem zellulären Prozess, der für das Lernen und das Gedächtnis von entscheidender Bedeutung ist.

„Wenn THC verabreicht wird, erhöht es unerwartet die COX-2 im Gehirn. Dieser Anstieg steht in engem Zusammenhang mit Lern- und Gedächtnisstörungen“, erklärt Chen.

Frühere klinische Studien mit hohen Dosen von COX-2-Hemmern bei Alzheimer-Krankheit zeigten keine kognitiven Vorteile und hatten darüber hinaus schädliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen zur Folge.

Gleicher Rezeptor, gegensätzliche Ergebnisse

Endocannabinoide wirken auf die gleichen Cannabinoid-Rezeptoren wie das externe THC, üben aber oft gegensätzliche oder regulierende Wirkungen aus.

Unter ihnen ist 2-Arachidonoylglycerin (2-AG) ein Schlüsselendocannabinoid, das Signalwege aktiviert, die zu einer Verringerung der COX-2-Aktivität und zu einem Rückgang der Neuroinflammation führen.

Diese Entdeckung veranlasste Chen zu der Frage, ob die entzündungsfördernden Wirkungen von THC blockiert werden können, während seine nützlichen Wirkungen erhalten bleiben.

Kombinationsmedikamente in Modellen der Alzheimer-Krankheit

Chens Team entschied sich für die Zugabe von Celecoxib, einem selektiven COX-2-Hemmer, der häufig gegen Arthritis und Schmerzen verschrieben wird. Die Forscher verwendeten sehr niedrige Dosen, die weit unter denjenigen lagen, die in früheren Studien zur Alzheimer-Krankheit mit einem Kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht wurden.

Die Forscher testeten niedrig dosiertes THC allein und in Kombination mit Celecoxib in Beta-Amyloid- und Tau-Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit. Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Tangles sind die Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit.

Sie verabreichten Mäusen 3 mg/kg THC und 1 mg/kg Celecoxib pro Tag, was beim Menschen 18 mg THC und 6 mg Celecoxib pro Tag für eine 75 kg schwere Person entspricht.

Die Behandlung wurde vor dem Auftreten von Gedächtnissymptomen eingeleitet, um sich auf die Wirkung der Kombination bei der Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens von Symptomen der Alzheimer-Krankheit zu konzentrieren. Die oralen Dosen wurden einmal täglich über einen Zeitraum von 30 Tagen verabreicht.

Die Ergebnisse waren sowohl im Beta-Amyloid- als auch im Tau-Modell konsistent. Obwohl niedrig dosiertes THC allein die kognitive Leistung verbesserte und einige pathologische Marker reduzierte, erhöhte es auch die Entzündungssignalisierung.

Die Kombination von THC und Celecoxib führte hingegen zu besseren Ergebnissen, einschließlich einer Verbesserung der Lern- und Gedächtnisleistung, einer Verringerung der Beta-Amyloid- und Tau-Pathologie und einer Verringerung der Marker für Neuroinflammation.

Die Sequenzierung von Einzelzell-RNA ergab, dass die Gene, die an der synaptischen Funktion, der Entzündung und dem Alzheimer-Risiko beteiligt sind, nach der Behandlung zu einem gesünderen Profil zurückkehrten.

„Was wirklich wichtig war, war das Verhalten“, sagte Chen.

„Wenn die Kognition nicht verbessert wird, spielt die Behandlung keine Rolle. Und hier hat die Kombination eindeutig besser funktioniert als THC allein.“

Beschleunigung der klinischen Studien

THC ist derzeit in synthetischer Form zur Behandlung von chemotherapiebedingter Übelkeit und Appetitlosigkeit bei Krebs- und HIV-Patienten erhältlich, und Celecoxib wird seit Jahrzehnten bei Arthritis und anderen Schmerzen verschrieben.

Beide Medikamente sind bereits von der Food and Drug Administration für die Anwendung beim Menschen zugelassen, was laut den Forschern auf eine potenzielle Beschleunigung der klinischen Studien hindeutet.

„Wenn man eine neue Verbindung entwickelt, kann es 10 bis 20 Jahre dauern, bis sie für Patienten zugänglich ist“, sagte Chen. „In diesem Fall sind beide Medikamente bereits zugelassen. Das verschafft uns einen echten Vorteil“

Chens zukünftige Studien werden zeigen, ob die Medikamentenkombination das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder die Defizite nach dem Auftreten von Symptomen umkehren kann.

Selbst das Verhindern oder Verzögern des Ausbruchs der Alzheimer-Krankheit um einige Jahre könnte tiefgreifende Auswirkungen auf Patienten, Familien und Gesundheitssysteme haben.

„Diese Arbeit hat viele Jahre gedauert“, fügte Chen hinzu.

„Aber wir sind jetzt an einem Punkt angelangt, an dem die grundlegenden Entdeckungen in den Neurowissenschaften auf etwas hinweisen, das tatsächlich in die Klinik übertragen werden könnte.“