Niederländische Wissenschaftler lösen das Rätsel um die Herkunft von THC, CBD und CBC

Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler wie Cannabis seine wichtigsten Cannabinoide produziert, aber sie wissen nicht warum diese Moleküle in ihrer jetzigen Form existieren.

Eine neue Studie von Forschern der Universität und Forschungszentrum Wageningen (WUR) wirft nun ein Licht auf die evolutionären Ursprünge von THC, CBD und CBC und enthüllt, dass diese Verbindungen das Ergebnis eines langen Prozesses von Versuchen, Fehlern und enzymatischen Spezialisierungen sind.

Die in der Fachzeitschrift Plant Biotechnology Journal veröffentlichte Forschung kombiniert Evolutionsbiologie, Molekulargenetik und Biotechnologie, um experimentell nachzuvollziehen, wie Cannabis sein einzigartiges chemisches Profil entwickelt hat.

Von einem flexiblen Enzym zu spezialisierten Cannabinoid-Synthasen

In der modernen Cannabis sativa hängt die Produktion von THC, CBD und CBC von hochspezialisierten Enzymen ab, die als Cannabinoid-Oxidocyclasen bezeichnet werden. Jedes Enzym wandelt das gleiche Vorläufermolekül, die Cannabigerolsäure (CBGA), in eine andere Cannabinoidsäure um, die dann durch Hitze in ihre neutrale Form umgewandelt werden kann.

Laut dem WUR-Team handelt es sich bei dieser Präzision jedoch um eine relativ neue evolutionäre Entwicklung. Durch die Rekonstruktion alter Enzyme, die vor Millionen von Jahren existierten, konnten die Forscher nachweisen, dass die ersten cannabinoidproduzierenden Enzyme vielseitig waren: Sie konnten mehrere Cannabinoide auf einmal erzeugen.

„Erst nach genetischen Duplikationen begannen die Enzyme, sich zu spezialisieren“, erklärt Robin van Velzen, einer der Autoren der Studie. Evolutionär gesehen hat sich Cannabis von einem „Schweizer Messer“-Enzym zu einer Reihe von fein abgestimmten molekularen Werkzeugen entwickelt.

Ausgestorbene Enzyme im Labor wiederbeleben

Um zu diesen Erkenntnissen zu gelangen, verwendeten die Forscher eine Methode, die als Rekonstruktion von Ahnensequenzen bezeichnet wird. Indem sie die DNA moderner Cannabispflanzen und ihrer nahen Verwandten wie dem Hopfen verglichen, berechneten sie, wie die Ahnenenzyme wahrscheinlich aussahen. Diese ausgestorbenen Enzyme wurden dann zu Testzwecken in Hefezellen neu geschaffen und exprimiert.

Die Ergebnisse waren frappierend. Das älteste rekonstruierte Enzym, das CBGA metabolisieren konnte, produzierte gleichzeitig THCA, CBDA und CBCA. Spätere Evolutionsstufen reduzierten diese Aktivität und führten schließlich zu den heutigen hochselektiven THCA-Synthasen und CBDA-Synthasen.

Vor allem aber liefert die Studie den ersten experimentellen Beweis dafür, dass die Cannabinoid-Biosynthese innerhalb der Cannabis-Linie selbst entstanden ist und nicht unverändert von einem fernen pflanzlichen Vorfahren geerbt wurde.

Warum CBC von besonderer Bedeutung sein könnte

Unter den Entdeckungen sticht das CBC besonders hervor. Die Forscher identifizierten eine uralte Variante des Enzyms, das bevorzugt CBCA, die saure Vorstufe von CBC, produziert. Dies ist bemerkenswert, da keine bekannte Cannabissorte von Natur aus hohe CBC-Werte produziert, trotz des wachsenden Interesses an seinen potenziellen entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften.

„Es gibt derzeit keine Cannabispflanze mit einem hohen CBC-Gehalt“, erklärt van Velzen. „Die Einführung dieses Enzyms in eine Pflanze könnte zur Schaffung innovativer medizinischer Züchtungen führen.“

Diese Beobachtung bestärkt die Idee, dass CBC eines der ersten Cannabinoide gewesen sein könnte, das von den Vorfahren der Cannabispflanze produziert wurde, bevor der evolutionäre Druck THC und CBD begünstigte.

Implikationen für die Biotechnologie und medizinisches Cannabis

Über das evolutionäre Wissen hinaus hat die Studie direkte Auswirkungen auf die biotechnologische Produktion von Cannabinoiden. Die rekonstruierten Ahnenenzyme erwiesen sich als leichter in Mikroorganismen zu exprimieren als moderne Enzyme, was einen Schlüsselvorteil für die Herstellung von Cannabinoiden durch Fermentation darstellt.

Da das pharmazeutische Interesse an Cannabinoiden wächst, wird die mikrobielle Produktion oft als eine evolutionäre Alternative zur Kultivierung dargestellt. Die geringe Effizienz der Enzyme bleibt jedoch ein Hindernis. Den Autoren zufolge könnten uralte Enzyme einen solideren Ausgangspunkt für industrielle Anwendungen darstellen.

„Was einst evolutionär ‚unfertig‘ war, erweist sich heute als sehr nützlich“, stellt van Velzen fest und betont, wie die alte Biologie moderne Innovationen inspirieren kann.

Ein klareres Bild von der Evolution von Cannabis

Insgesamt rahmt diese Forschung die Cannabinoide nicht als feste Merkmale, sondern als Ergebnis eines evolutionären Experimentierens neu ein. THC, CBD und CBC sind die Überlebenden einer viel größeren chemischen Landschaft, die durch Genduplikation, Mutationen und natürliche Selektion geformt wurde.

Für die Cannabiswissenschaft schließt diese Studie eine langjährige Lücke im Verständnis der Entstehung der für die Pflanze charakteristischen Verbindungen und eröffnet gleichzeitig neue Wege für die Züchtung, Biotechnologie und medizinische Forschung.