Laut einer neuen Studie könnte eine viertägige THC-Behandlung Brustkrebs weniger aggressiv machen

Eine neue Studie, die in Communications Biology veröffentlicht wurde, beleuchtet die Rolle des Cannabinoid-Rezeptors CB2 bei Brustkrebs.

Anstatt lediglich zu versuchen, die Tumorzellen zu zerstören, haben die Forscher herausgefunden, dass eine vorübergehende Veränderung der Signalübertragung des CB2-Rezeptors die Krebszellen in einen stärker differenzierten und weniger plastischen Zustand versetzen kann, was ihre Fähigkeit einschränken könnte, in Gewebe einzudringen, sich zu regenerieren und Metastasen zu bilden.

Diese Ergebnisse befinden sich derzeit noch im präklinischen Stadium und stammen hauptsächlich aus dreidimensionalen Tumororganoiden und Versuchen an Mäusen, ergänzt durch weitere Experimente mit Organoiden, die aus menschlichen Brusttumoren gewonnen wurden.

Die Fähigkeit des Krebses, seine Identität zu ändern, ins Visier nehmen

Eines der Hindernisse bei der Krebsbehandlung ist die zelluläre Plastizität: Tumorzellen können ihren biologischen Zustand verändern, insbesondere indem sie Eigenschaften von Stammzellen annehmen, die mit Resistenz und metastatischem Fortschreiten verbunden sind. Die Forscher wollten herausfinden, ob das Endocannabinoidsystem, insbesondere der CB2-Rezeptor, diesen Prozess beeinflussen kann.

Ihre Experimente konzentrierten sich auf Brusttumor-Organoide, die vier Tage lang einer sehr geringen Konzentration (10 nanomolar) von THC ausgesetzt waren, gefolgt von einer cannabinoidfreien Phase.

Anstatt die zytotoxische Wirkung zu erzeugen, die mit weitaus höheren Konzentrationen einhergeht, führte diese kurze Exposition zu anhaltenden Veränderungen. Die Organoide entwickelten sich zu einem luminalen Phänotyp und zeigten eine geringere kollektive Migration, weniger stammzellartige Eigenschaften sowie eine verminderte Selbsterneuerungsfähigkeit. Vorläufige Experimente an Brustkrebs-Organoiden von Patientinnen führten zu vergleichbaren phänotypischen Veränderungen.

Die Unterscheidung ist wichtig: Die vorgeschlagene Strategie besteht nicht in erster Linie darin, Krebszellen mithilfe von Cannabinoiden zu zerstören. Vielmehr geht es darum, ihre Fähigkeit einzuschränken, von einem Zellzustand in einen anderen überzugehen.

CB2 scheint der entscheidende Cannabinoidrezeptor zu sein

Die Experimente deuten darauf hin, dass der CB2 und nicht der CB1, der Rezeptor, der enger mit den psychotropen Wirkungen von Cannabis assoziiert ist, eine zentrale Rolle spielt.

Die Forscher testeten mehrere Cannabinoidverbindungen und synthetische Liganden. Insbesondere der SR2, ein auf CB2 gerichteter inverser Agonist, reproduzierte die wichtigsten mit THC beobachteten Effekte, darunter eine verminderte Migration und Selbsterneuerung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Störung der grundlegenden Signalübertragung des Rezeptors wichtiger sein könnte als dessen bloße Aktivierung.

Die zellulären Veränderungen erwiesen sich zudem als außergewöhnlich langanhaltend. Nach der Transplantation von mit THC vorbehandelten Organoiden in Mäuse zeigten diese eine verminderte Fähigkeit zur Tumorbildung und ein verlangsamtes Tumorwachstum. In einem weiteren Experiment an Mäusen bildeten die vorbehandelten Zellen deutlich weniger Mikro- und Makrometastasen in der Lunge.

Die Studie stellt einen Zusammenhang zwischen dieser Persistenz und transkriptioneller und epigenetischer Remodellierung her und legt nahe, dass eine vorübergehende Modulation des CB2R einen nachhaltigeren biologischen Abdruck auf die Identität der Tumorzellen hinterlassen könnte.

Ein möglicher Zusammenhang mit Tamoxifen

Ein weiteres potenziell bedeutendes Ergebnis betrifft Tamoxifen, eine endokrine Standardtherapie bei hormonsensitivem Brustkrebs.

Die Modulation von CB2 verstärkte die Signalübertragung der Östrogenrezeptoren und versetzte die Organoide in einen Zustand, der gegenüber der endokrinen Therapie empfänglicher zu sein schien. Als die Forscher die Organoide zunächst THC oder SR2 aussetzten und ihnen anschließend Tamoxifen verabreichten, stieg die Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament bei mehreren getesteten Konzentrationen an. Auch die Bildung resistenter Kolonien war im Vergleich zur alleinigen Tamoxifen-Behandlung reduziert.

Experimente an Tumororganoiden von Patientinnen zeigten zudem eine verminderte Motilität und Selbsterneuerungsfähigkeit infolge dieses sequenziellen Ansatzes, was ein erster Hinweis darauf ist, dass dieses Phänomen nicht auf ein einziges Mausmodell für Krebs beschränkt ist.

Vielversprechende Biologie, aber keine Krebsbehandlung auf Cannabisbasis

Diese Ergebnisse eröffnen einen faszinierenden Forschungsansatz rund um den CB2-Rezeptor und Brustkrebs, doch die Kluft zwischen diesen Experimenten und einer Therapie für Patienten ist nach wie vor beträchtlich.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Forscher eine allmähliche Stabilisierung hin zu einem luminalen Zustand beschreiben und nicht eine vollständige Umwandlung der bösartigen Zellen in normale, differenzierte Zellen. Sie legen nahe, dass relativ geringfügige Veränderungen in der CB2R-Signalübertragung umfassendere und sich selbst verstärkende Veränderungen im Tumorverhalten auslösen können.

Derzeit liefern diese Arbeiten eher eine mechanistische Hypothese als einen klinischen Beweis dafür, dass der Konsum von Cannabis oder THC Brustkrebs vorbeugen oder behandeln könnte. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob die gezielte Beeinflussung des CB2R sicher und wirksam in Therapien für den Menschen umgesetzt werden kann.