Könnte CBN ein alterndes Gehirn schützen? Wissenschaftler entdecken einen vielversprechenden neuen Mechanismus

Während sich die Forschung zu Cannabinoiden und der Gehirngesundheit über THC und CBD hinaus ausweitet, zieht ein weitaus weniger bekanntes Molekül die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich. Das Cannabinol (CBN), ein Cannabinoid, das insbesondere beim Altern und Abbau von THC entsteht, wird derzeit auf seine Fähigkeit hin untersucht, Nervenzellen vor den Mechanismen zu schützen, die mit dem Altern und neurologischen Störungen in Verbindung stehen.

Eine Studie aus dem Jahr 2024, die von Forschern des Salk Institute for Biological Studies durchgeführt und in Redox Biology veröffentlicht wurde, geht über die bloße Beschreibung der Wirkung von CBN hinaus. Das Team analysierte dessen chemische Struktur, entwickelte vier neue, von CBN abgeleitete Verbindungen und testete deren Fähigkeit, Nervenzellen zu schützen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die mitochondriale Funktion und der oxidativen Stress besonders interessante Ansatzpunkte für die zukünftige Entwicklung von Medikamenten darstellen.

Diese Ergebnisse sind im präklinischen Stadium vielversprechend. Sie belegen jedoch nicht, dass CBN die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit oder andere neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen verhindern oder behandeln kann.

Warum sind Mitochondrien für das alternde Gehirn wichtig?

Im Mittelpunkt dieser Forschung stehen die Mitochondrien, mikroskopisch kleine Strukturen, die einen Großteil der Energie produzieren, die die Zellen für ihre Funktion benötigen. Ihre Leistungsfähigkeit kann sich mit zunehmendem Alter verschlechtern, während mitochondriale Dysfunktion mit mehreren neurologischen Störungen in Verbindung gebracht wurde.

Die Forscher interessierten sich insbesondere für die Oxytose/Ferroptose, einen regulierten Zelltodweg, an dem oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und Lipidschäden beteiligt sind. Dieser Prozess stößt aufgrund seiner potenziellen Beteiligung an Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Schädel-Hirn-Traumata auf wachsendes wissenschaftliches Interesse.

Frühere Studien dieser Forscher hatten CBN in neuronalen Modellen als starken Hemmer der Oxytose/Ferroptose identifiziert. Der Studie zufolge ist seine schützende Wirkung mit den Mitochondrien verbunden und scheint unabhängig von den klassischen Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2.

Die Forscher haben die Struktur von CBN neu betrachtet, um dessen neuroprotektive Wirkungen zu verstehen

Das Team des Salk Institute wandte eine Strategie der fragmentbasierten Wirkstoffforschung an, bei der die Molekülstruktur von CBN im Wesentlichen in verschiedene Bestandteile zerlegt wurde, um festzustellen, welche für seine Aktivität wichtig sind.

Ihre Experimente ermöglichten es, einen zentralen Teil mit antioxidativen funktionellen Gruppen als wesentliches Element zu identifizieren. Die Kombination dieser Struktur mit anderen chemischen Komponenten steigerte seine schützende Wirkung in Zelltests erheblich.

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse stellten die Forscher vier neue CBN-Analoga her, die als CP1, CP2, CP3 und CP4 bezeichnet wurden. Computermodellierungen deuteten darauf hin, dass diese Verbindungen im Allgemeinen ein geringeres Molekulargewicht, eine geringere Lipophilie und eine bessere Wasserlöslichkeit als CBN aufweisen. Außerdem wurde vorhergesagt, dass diese vier Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke überwinden würden – ein wesentliches Kriterium bei der Entwicklung von Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken sollen.

Bei Exposition gegenüber verschiedenen Auslösern von Oxytose/Ferroptose zeigten die mit diesen Analoga behandelten Nervenzellen starke schützende Reaktionen. Gegen die durch RSL3 induzierte Toxizität waren ihre wirksamen Konzentrationen mit denen von CBN vergleichbar, wobei sich CP1 unter den vier Kandidaten durchweg als das wirksamste erwies.

CBN-Analoga scheinen oxidative Schäden zu begrenzen

CBN und seine Analoga reduzierten den Anstieg der mitochondriellen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und der Lipidperoxidation, zwei Manifestationen oxidativer Schäden, die mit dem von den Forschern untersuchten Zelltodweg in Verbindung stehen. CP1 schnitt besonders gut ab und übertraf in einigen Experimenten zur Lipidperoxidation sogar das Ausgangsmolekül CBN.

Die Forscher beobachteten zudem Veränderungen im zellulären Energiestoffwechsel. CBN und die vier Analoga führten dazu, dass die Nervenzellen bei der ATP-Produktion in einem proportional höheren Maße auf die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien angewiesen waren. Wurden die Zellen RSL3 ausgesetzt, das die mitochondriale Atmung stark beeinträchtigte, trug die Behandlung mit CBN oder CP1 dazu bei, die Atmung auf einem Niveau zu halten, das näher an den Werten lag, die bei den einzelnen Verbindungen beobachtet wurden.

Insgesamt stützen diese Beobachtungen die Hypothese, dass die mitochondriale Modulation zu den neuroprotektiven Wirkungen dieser Verbindungen beitragen könnte.

CP1 lieferte auch bei Fruchtfliegen vielversprechende Ergebnisse

Anschließend wechselten die Forscher von Zellkulturen zu einem lebenden Organismusmodell und verwendeten Drosophila melanogaster, also Fruchtfliegen, die einem leichten Schädeltrauma ausgesetzt wurden.

Nach der Verletzung verlängerte CBN die durchschnittliche Lebensdauer um etwa 2,5 Tage, was 9,4 % im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren entspricht, während CP1 zu einer Verlängerung um etwa 3,2 Tage, also 11,9 %, führte. Beide Ergebnisse waren im Rahmen des Experiments statistisch signifikant.

CP1 stach besonders hervor, da es im Fruchtfliegenmodell bessere Ergebnisse erzielte als CBN, obwohl beide Verbindungen in den Zelltests relativ ähnliche Ergebnisse lieferten. Die Forscher vermuten, dass Unterschiede in der Resorption, Verteilung oder im Stoffwechsel zur Erklärung dieses Ergebnisses beitragen könnten.

Fruchtfliegen stellen jedoch nur ein vorläufiges Versuchsmodell dar. Ihre Pharmakokinetik unterscheidet sich erheblich von der des Menschen, und die Forscher weisen ausdrücklich darauf hin, dass diese Verbindungen noch bei Säugetieren validiert werden müssen.

Ein faszinierender Ansatz, aber bislang keine Beweise dafür, dass CBN Demenz vorbeugt

Diese Studie bereichert somit ein aufstrebendes Forschungsgebiet, nämlich das der Cannabinoid-Neuroprotektion, anstatt eine neue Behandlung für die Alterung des Gehirns zu etablieren.

Sein Interesse liegt zum Teil darin, aufzuzeigen, wie ein natürliches Cannabinoid als molekulares Modell für völlig neue Verbindungen dienen kann. Anstatt CBN selbst als Selbstzweck zu betrachten, nutzen die Forscher seine Struktur, um chemische Eigenschaften zu identifizieren, die langfristig zur Entwicklung von Medikamenten beitragen könnten, die auf oxidativen Stress, Ferroptose und mitochondriale Dysfunktion abzielen.

Derzeit befindet sich diese Möglichkeit noch ausschließlich im präklinischen Stadium. Die Autoren selbst fordern die Durchführung weiterer pharmakokinetischer und Wirksamkeitsstudien, insbesondere zu CP1, in Säugetiermodellen.